英国万人基因组测序项目成果正式发表

时间:2015-09-07 14:17:00 | 点击:

2010年,维康基金会(Wellcome Trust)宣布了英国10K(UK10K)项目,在三年内测定10000个人的基因组序列,包括对4000人进行全基因组测序,6000人进行全外显子测序,以期发现与人类疾病相关的罕见突变。2015年9月14日,该项目的研究成果发表在Nature等多家期刊上。

 

 

 

UK10K项目的研究者来自桑格研究所、布里斯托大学、伦敦大学国王学院、英国医学研究委员会、牛津大学、剑桥大学、英国卫生部、加利福尼亚大学洛杉矶分校以及爱丁堡大学。维康基金会是该项目主要的资助者,桑格研究所和临床合作单位共获得资助1050万英镑(1620万美元)的资助。

在两篇发表在Nature的文章中,作者详细介绍了该研究的主要发现及一些经验教训。

实施UK10K的主要目的包括:评估遗传变异对肥胖、糖尿病、心血管疾病、血生化以及血压的影响,并对个体衰老、出生、心功能,肺功能、肝功能以及肾功能进行动态监测。对此,研究者对来自欧洲两个家系的3781个健康个体进行了全基因组测序(平均深度达到7X),发现了超过2400万个新SNV。通过对低频和稀有突变的评估,发现了27个相关的独立位点,其中2个以前从未报道过(一个是与脂联素水平下降相关的ADIPOQ基因内含子区的低频突变,另一个是与血浆甘油三酯水平相关的APOC3稀有突变)。其他25个位点包括常见突变,低频突变,罕见突变,与已知的脂联素水平,脂质特征,血红蛋白水平及空腹血糖相关。作者写到:该研究并没有发现经典的脂代谢等位基因低频突变的发生。这表明在欧洲人群中很可能检测到更多强影响的低频突变。

 

 

 

25个新发现的遗传突变与5种疾病有关,包括14个纤毛运动相关的疾病,7个神经肌肉障碍疾病,2个眼畸形,1个先天性心脏病和1个智力缺陷病。对于肥胖,自闭症及精神分裂的分析,研究者并没有发现重要突变。研究者还发现对于一些疾病,携带者的突变频率比疾病患者的频率更高,这表明在未来的研究中我们需要关注突变的外显率及在人群中频率的准确估计。

此外,研究者对5182名个体进行平均深度达80X的全外显子测序,发现了842646个SNV和6067个indel。2.3%的个体所携带的致病突变,能在美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)认证的56个有重要医学价值的基因中找到。

研究者还使用了定制的参考panel,在超过22000个样本中寻找与调节相关的突变或更低频的突变,并发现了两个新的LDL相关位点。

作者总结了在研究过程中面临的巨大挑战:对可能致病突变的解释,需要更多临床专业知识和更完整的数据库。

发表在《Nature Communications》的文章中详细介绍了在该项目中应用全基因组测序、外显子测序以及基因型参考panel。并报道了一个位于非编码区域的低频突变对骨密度有很大影响,该突变可导致骨质疏松。

发表在《Bioinformatics》的论文中介绍了研究人员开发的新基因组浏览器。新浏览器能容易地检索到研究中分析变异基因与疾病的关联结果。

作者们总结写到:“UK10K项目是一个庞大的工程,为人类复杂疾病稀有突变和低频突变的研究提供了新的认识和工具,还为以后的疾病关联性研究提供新策略。”

参考文献:

The UK10K project identifies rare variants in health and disease. The UK10K Consortium (2015). Nature.

Whole-genome sequencing identifies EN1 as a determinant of bone density and fracture.Zheng H, Forgetta V et al. (2015). Nature.

Improved imputation of low-frequency and rare variants using the UK10K haplotype reference panel.Huang J, Howie B, et al. (2015). Nature communications.

An interactive genome browser of association results from the UK10K cohorts project.Geihs M, Yan Y, et al. (2015). Bioinformatics.

 

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